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皮肤是一个复杂的多层器官。到目前为止，干细胞技术只能获得特定类型的皮肤细胞，包含毛囊、汗腺和其他附属结构的完整皮肤无法再生。然而，《自然》杂志报道的最新研究首次在体外培养了含有这些附属结构的皮肤样器官，并在移植到小鼠背部后长出了2-5毫米的毛发。
人类皮肤的结构非常复杂，非常重要。目前临床上使用的皮肤替代物只能实现表皮和简单真皮的结构修复，而不包括毛囊、汗腺和皮脂腺等皮肤附属结构，重建皮肤温度调节功能更加困难。因此，长期以来，皮肤及其相关结构的重建是生物医学领域的主要挑战之一。
不久前，学术期刊《自然》发表了一篇沉重的论文，介绍了人造皮肤领域的新突破。哈佛医学院耳鼻喉科助理教授卡尔科勒尔和研究助理李志云报告说，在仔细优化了器官样培养系统的生长条件后，他们利用人类诱导多能干细胞培养出能够长出毛发的皮肤样器官。
最新突破再生出毛囊和神经等附属结构
皮肤是一个复杂的多层器官，由许多不同的细胞类型组成，包括角质细胞、毛囊、黑素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪、免疫细胞和表皮细胞。
真皮包含成纤维细胞、肥大细胞、黑素细胞和朗格汉斯细胞。成纤维细胞可以产生胶原蛋白和弹性纤维等基质，而真皮则被血管、神经、毛囊、汗腺和皮脂腺等附属结构密集覆盖。皮肤还参与各种过程，如体温调节、体液维持、触觉和痛觉。因此，构建具有附属结构再生性能的新型皮肤替代物具有重要意义。
昆明理工大学灵长类转化医学研究所的李天庆教授告诉《科技日报》记者，在此之前，人类已经成功诱导多能干细胞分化为特定类型的皮肤细胞，但一个非常完整的皮肤结构的再生仍在探索之中。在美国的这项新研究中，通过逐渐调节转化生长因子(TGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)的信号通路，诱导聚集成球的多能干细胞产生颅骨上皮细胞和神经嵴细胞。
在接下来的4到5个月中，灯泡中的细胞产生类似皮肤的器官，由分层的表皮细胞、富含脂肪的真皮和带有皮脂腺的色素毛囊组成。与毛囊及其受体相关的神经、肌肉和脂肪组织也开始形成，并最终形成一个非常完整的皮肤。“这是第一个诱导多能干细胞分化成完整结构的皮肤器官。因此，这也是在诱导多能干细胞再生组织和器官方面的重大突破。”李天庆说道。
山东大学干细胞与再生医学研究中心的董力教授在谈到本研究的创新时表示，李志云等人的创新在于细胞间的诱导分化模式。在仔细优化生长条件后，他们用人来诱导多能干细胞，这不仅形成了多层皮肤组织，还包含许多附属结构，如毛囊、皮脂腺、脂肪组织和神经，这是最重要的突破点。
3D培养模式调控组织细胞分化方向
人诱导多能干细胞是一种具有自我更新、快速增殖和多向分化的多能细胞。“从某种意义上说，只要给它一个诱导分化的特定信号，它就能分化成体内所有的细胞类型。”董力介绍说，由于人体是由细胞和细胞分泌物组成的，理论上，人类诱导多能干细胞可以修复任何种类的组织和细胞损伤。
目前，人们普遍认为人类诱导多能干细胞不能发育成完整的个体，但它们可以模拟某些组织或器官的过程。因此，人类诱导多能干细胞可以直接诱导成某些种类的细胞，然后用于组织损伤修复和器官再生，也可以用于模拟皮肤和肝脏等复杂组织和器官的形成，用于功能替代、药物筛选或靶向肿瘤治疗的研发。
最新研究利用干细胞生物学和毛囊发育领域的技术，生产出功能近乎完整的皮肤样器官，并在实验室完成模拟皮肤生长发育的过程。此前，科学家已经培育了包括肠、肺、肾和脑在内的各种器官。干细胞包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞。后者是通过将成体细胞重编程为胚胎样状态而产生的，因此它具有形成器官样所需的所有类型的成体细胞的能力。
董力介绍，李志云等人利用器官状3D培养模式诱导多种细胞类型，并结合基质凝胶(各种胶质蛋白的混合物)的三维环境，促进细胞的极性排列，使细胞间能够沟通和相互作用。他们首先诱导形成颅神经嵴细胞(CNCC)，然后采用旋转漂浮培养技术控制CNCC细胞和表皮细胞之间的相互作用、诱导和反馈，并在相似器官中形成具有突出毛囊的包囊，这些包囊协同发育，最终形成功能性皮肤组织，模拟皮肤组织间相互诱导和分化的发育过程。
本研究的另一个重要创新在于皮肤组织培养的几个关键点。他们有序地使用多种因子和信号通路抑制剂，并精确控制气液界面培养的干预时间来调控组织细胞的分化方向。"这种培养系统也可用于其他组织和器官的再生."李天庆说道。
“毛囊和汗腺的皮肤附属结构细小，形状细小，分离纯化过程复杂，制约了人工皮肤领域的研发进展。在这项研究中，皮肤附属结构中的各种组织细胞通过诱导多能干细胞分化而直接形成。如果这种培养过程可以在组织支架材料上放大，它将更加工业化。”董力说。
仍处于初级阶段朝皮肤重建和毛发移植迈出重要一步
皮肤样器官在烧伤瘢痕患者的皮肤重建和毛发移植中具有潜在的重要价值。
《自然》杂志特别邀请了宾夕法尼亚大学医学院皮肤病学主任乔治科萨雷斯教授就这一成就撰写新闻和观点文章。他们认为，这一成就使人们离“制造无限的毛囊”又进了一步，毛囊可以“移植到头发稀疏或脱落的头皮上。”“此外，如果这种方法应用于临床，那些有伤口、疤痕和遗传性皮肤病的人将有机会获得革命性的治疗。”
“通过新的研究形成的细胞诱导序列、培养试剂体系和方法，如果能够重复并解决过程规模的问题，不仅可以用于脱发等问题的临床治疗，而且还可以用于构建具有附属结构的复合皮肤。直接应用于临床。”董力认为，自从科勒等人将培养的皮肤器官移植到免疫缺陷小鼠的背部后，55%的移植物长出了2-5毫米的毛发，因此这项技术可以直接用于毛发移植。同样，这种体外培养系统也可用于筛选治疗脱发的药物，或加速遗传性皮肤病和皮肤癌的药物筛选。
作者还发现，它们相似的器官在基因表达上具有皮肤多部位的特点。这样，通过改变细胞生长的培养条件，可以定制具有不同身体部位的皮肤，这可以用于治疗由严重烧伤和机械创伤引起的大面积皮肤损伤。
当然，这项研究仍处于初始阶段，产生的皮肤器官缺乏免疫细胞，这些结构是否能在高等动物和人类中实现皮肤或毛发再生仍不清楚。“因此，有必要探索这些移植的皮肤是否足够安全，以及它们是否具有像体内正常皮肤一样循环生长的能力。”李天庆说道。
此外，皮肤样器官的生产和移植需要140天，这也可能影响治疗的潜力。例如，烧伤病人不能等那么久才进行皮肤移植。未来的研究应该提供加速这一过程的策略，并使用分子来改变相关的信号通路。然而，学术界仍普遍认为，李志云的研究是治疗人类脱发的重要一步，并为其他更多类型的治疗提供了可能性。
李志云在接受媒体采访时说：“我们的研究结果表明，这项新技术可以在体外自我组装几乎完整的皮肤，并在体内重建皮肤。我们期望这种皮肤器官为人类皮肤发育、疾病建模和重建手术奠定重要基础。”
