唐楠:在繁忙的工作中收获许多原创的成果

2020-08-24 10:43 来源:人民日报

北京生命科学研究所高级研究员唐楠有两个研究领域:

首先是探索肺再生的机制。通过自行建立的肺再生小鼠模型,结合小鼠遗传学、小鼠动态成像系统、肺泡干细胞体外三维培养技术和单细胞测序技术,对肺泡干细胞在肺损伤修复过程中的增殖和分化机制进行了研究,同时对目前国际上很少涉及的肺泡型细胞进行了深入研究,初步揭示了其在再生过程中的功能和分子机制,并进一步探讨了其在介导肺泡免疫反应中的作用。

二是探讨肺癌、特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病等常见肺部疾病的发病机制和生物学靶点。实验室通过建立各种肺部疾病的小鼠模型,结合正常人和患者的肺组织样本,运用测序、细胞、分子和生化技术寻找相关突变、发病机制和治疗靶点,并开发相关药物。

从那句著名的谚语“人活一口气”,不难看出肺作为气体交换器官的重要性。遗憾的是,由于研究难度大、缺乏支持资金和研究人员少,国内外在这一领域的研究非常落后,许多基础科学问题不明确。由于基础研究薄弱,肺癌、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化等严重威胁人类健康的疾病一直没有有效的药物和治疗方法。

知道山里有老虎,我们更喜欢去虎山旅游。2012年回国后,北京生命科学研究所研究员唐楠带领学生从零开始,探索肺再生的机制和常见肺部疾病的治疗。目前,她的实验室不仅在基础研究方面取得了许多原创性成果,而且在治疗肺纤维化等难治性疾病方面也取得了可喜的进展。

这就像在荒地上采矿

“这个过程真的很尴尬。你只能咬紧牙关,一点一点地突破。”

科学家早就发现气体交换主要通过肺泡进行,肺泡由单层型细胞和型细胞组成。然而,在过去很长一段时间里,科学界对肺泡发育的分子机制以及如何再生肺泡并不清楚。

2012年实验室建立后,唐楠以学生为对象,以小鼠的肺为模型,从肺泡的再生开始。

“我以前不了解肺泡。当我开始这样做的时候,我发现许多最基本的事情都没有规则可循,就好像我到达了一片未开发的荒地。”唐楠举了一个例子:“在肺切除术开始的时候,我想只要做得够快,不用呼吸机就可以切断老鼠的肺。结果,我们一打开胸腔就死了,却意识到必须买呼吸机。我能看出我们当时是多么的‘局外人’!”

一个困难已经解决,更多的困难还在后面等着。

分布在肺泡表面的型细胞是气血交换的重要屏障。为了研究其功能,它必须与肺泡上皮完全分离。然而,型电池比普通电池大500倍,普通电池又大又薄又脆。当细胞分离时,它们会意外破裂,细胞会立即死亡,因此没有办法继续下面的研究.在实验过程中,有无数类似的困难。

每当学生们发现唐楠实验失败后情绪低落时,她总是兴高采烈地鼓励他们:没什么,这种方法不成功,意味着排除了一种可能性。让我们试试其他方法.

"唐老师总是那么乐观,很少有沮丧的时候."博士生吴惠娟(音译)告诉记者:“事实上,这些年来我们一直在努力探索,我们经常尝试七八种方法来达到预期的效果。如果没有唐老师的鼓励,我们可以早点放弃。”

“许多最基本的方法都需要我们自己去探索,所以每一步都走得很慢,每一个话题都需要几年时间。”唐楠承认这个过程真的很难,所以他只能咬紧牙关,坚持下去,一点一点地取得突破。

不要为了发送文章而发送文章

"脚踏实地,严肃认真,每一个可以想到的细节都必须解释清楚."

在基础研究领域,学术论文是展示研究成果的最重要载体。作为实验室的主任,唐楠可以说是一座“压力山”。——的同事都很优秀,不能落后;毕业论文是学生毕业找工作不可或缺的。

但唐楠在发送文件方面的态度几乎是严厉的。“我们做研究是为了解决科学问题,我们决不能为了发表文章而发表文章。不管其他人,我们必须为自己划一条线,以确保研究的质量和论文的水平。”她对自己和她的学生的要求是:脚踏实地,认真负责,并试图清楚地解释每一个可以想到的细节。

“在唐老师那里,你一点也不能马虎。”博士生李伟(音译)告诉记者,当每周召开一次小组会议时,如果有学生漏掉了一个细节,她会立即停下来说:你必须把这个地方弄清楚;有必要明确结果和过程,并努力明确原则和机制。“这是非常好的科学训练,因为关键点往往在那些模糊的地方。”

“我看唐老师写文章的压力也很大。它往往是一段文字,我想了很久,然后和我们讨论如何认真写出来。”吴惠娟告诉记者,“关键段落应该讨论几天。”

“敬畏科学是唐老师多年来教给我的最重要的原则。”博士生王静(音译)表示,在做实验的过程中,有时你会觉得还可以,但她认为还不够,所以她经常要走一步,然后再退三步进行思考。为了更深刻地理解一个现象,唐先生会要求学生努力做一些相关的和更基本的事情,尽管许多实验可能不会被发表在论文中,论文也可能不会被发表。“这实际上是相当痛苦的,但只有当前面的基础奠定以后,它才会逐渐加速。”王晨说道。

这是事实。每次唐楠的实验室发表论文,都会接到国内外研究机构和临床医生的电话和电子邮件,或者询问技术细节,或者邀请他们做报告。一些国际知名制药公司也提出了合作意向。它们开辟了一个新的方向,这也是国际同行经常遵循的方向。

积极探索疾病治疗

“每天花点时间想想:我的项目能做些什么来促进肺部疾病的治疗?”

基础研究和疾病治疗之间存在巨大差距。是划界还是跨领域?唐楠选择了后者。

“我总是对学生说:当你来这里做研究时,你不仅要解决科学问题,还要每天花些时间去思考:我的项目如何促进肺部疾病的治疗?”唐楠说:“不仅他们在想,我每天都在想这个问题。”

她清楚地知道医疗改革不是一件容易的事情。除了做扎实的研究,她离不开与临床医生的密切合作,所以唐楠主动找了医生进行对接。2016年3月,她会见了时任中日友好医院院长的中国工程院院士王晨,并谈了自己的想法。后来,在全国呼吸系统疾病年会上,我遇到了很多相关领域的专家。

从那以后,与医生的合作成了塘南实验室的常态。一旦在实验中发现了与肺部疾病相关的线索,她就会主动咨询医生。医生会和她讨论临床实践中的任何难题.日益密切的合作产生了意想不到的结果。

特发性肺纤维化(IPF)是一种常见的难治性肺部疾病。患者的5年生存率仅高于胰腺癌和肺癌,后者被称为“癌症以外的癌症”。根据世界IPF协会的统计,全世界每年有122万新的IPF病例。由于缺乏动物疾病模型,该疾病的病因和分子机制尚不清楚,当医生向患者寻求帮助时,他们往往束手无策。

2015年,吴惠娟首次观察到成年细胞周期调节蛋白Cdc42敲除小鼠的肺纤维化。

唐楠敏锐地意识到这与IPF非常相似。在接下来的几年里,他们建立了世界上第一个具有特异性肺纤维化的小鼠疾病模型。

在几位医学专家的帮助下,唐南实验室与北生研究所和清华大学的相关团队从细胞行为和分子机制两个方面阐述了进行性肺纤维化的发生和发展机制。2019年12月,相关论文在《细胞》杂志上发表后,引起了国际同行的极大关注,认为该研究“找到了开发治疗IPF病新药的关键”。唐楠还与北生研究所的隋建华团队合作,根据实验中发现的分子靶点开发治疗IPF的药物,并有望在明年申请临床试验。

我每天早上7点左右到达办公室,晚上8点离开。我基本上是在实验室度过假期的.现在,回到家八年了,唐楠还是和以前一样忙碌和快乐。“我们目前的研究课题已经从最初的一个扩大到八九个,而且每一个都有很好的前景。我总是觉得很幸运能遇到一个非常好的研究环境,学生和合作者。我们将继续努力取得更好的研究成果。”