图片来源：Pixabay在癌症的中晚期，癌细胞的转移通常是导致患者病情恶化和死亡的关键原因。为了在这个阶段完全分解癌细胞，科学家们开发了多种癌症疗法。其中，光热疗法和ICB免疫疗法备受关注，但两者结合会产生一些有害的副作用。最近，苏州大学在《科学进展》发表的一项研究以一种全新的方式将两者结合起来。
两种尖端癌症疗法
2019年，西奈山伊坎医学院的临床医生Ardeshir R. Rastinehad作为第一作者发表了一项关于PNAS的研究。他们首次成功使用了一种新的基于激光的癌症治疗技术来治疗15名前列腺癌患者。在接下来的一年中，13名患者没有显示出癌症复发的迹象。
这项新技术被称为光热疗法。在治疗中，Rastinehad等人使用了靶向金包裹的二氧化硅纳米粒子，它可以包裹肿瘤组织。当肿瘤组织被近红外激光照射时，这些纳米粒子可以将光能转化为热能并杀死这些肿瘤。研究显示了这种技术的治疗潜力，但它仍然有一个明显的缺点。——只能治疗原发性恶性肿瘤，但对转移性肿瘤无能为力。然而，肿瘤转移往往是患者病情加重和死亡的主要原因。
相比之下，另一种尖端的癌症治疗方法，——免疫检查点阻断疗法(以下简称ICB免疫疗法)，似乎更出名。当癌细胞在人体内生长时，它们可以产生与T细胞上的特定受体结合的蛋白质，抑制T细胞的免疫反应，避免免疫系统的攻击。20世纪90年代，美国免疫学家詹姆斯艾利森发现了第一个能抑制免疫细胞反应的受体——CTLA-4蛋白。日本免疫学家塔苏库本庶佑在1992年发现了另一种重要的T细胞抑制受体(PD-1)。因此，他们分享了2018年的诺贝尔生理医学奖。基于他们的研究，其他研究人员已经开发出阻断这些受体的抗体，通过使免疫系统再次攻击癌细胞来有效治疗癌症。
詹姆斯艾利森和本庶佑(本庶佑)
如果将这两种方法结合起来，可以消除原发肿瘤，抑制肿瘤的转移和复发。然而，以前的一些研究已经证实，这可能有严重的副作用，例如，细胞因子风暴使病人的病情恶化。最近，在《科学进展》发表的一项研究中，东吴大学功能纳米与软物质研究所的刘庄教授领导的研究小组创新性地将这两种技术结合起来，创造了突破性的癌症治疗方法，不仅发挥了治疗效果，而且显著降低了副作用。出人意料的是，这种疗法的“主角”是一种致病细菌——鼠伤寒沙门氏菌。
有害细菌的启示
这种细菌会在人体内引起急性胃肠炎。如果不及时治疗，甚至可能导致败血症和各种并发症，对婴幼儿危害更大。这种细菌进入人体后，会迁移到肿瘤部位生存和繁殖，因为它更适合于低氧和肿瘤周围免疫反应被抑制的微环境。这种现象似乎是有害细菌和癌细胞之间的双赢，这会对人体造成更严重的伤害。
然而，一些研究人员意识到减毒鼠伤寒沙门氏菌可用于靶向肿瘤。除了这一优点，这种病原体在衰减后仍能引起免疫反应，这与疫苗的原理相似。这时，由于病原菌生长在癌细胞周围，当人体免疫系统攻击细菌时，它也会攻击癌细胞，从而产生一些ICB免疫疗法的好处。
鼠伤寒沙门氏菌)在2018年发表于美国国家科学院院刊的一篇文章中试图通过将这种细菌与光热疗法相结合来治疗癌症。当时，四川大学的研究人员用聚多巴胺纳米粒子包裹鼠伤寒沙门氏菌。当鼠伤寒沙门氏菌到达肿瘤部位时，它可以将接收到的光能转化为热能，杀死肿瘤细胞。然而，该系统需要携带细菌上的吸光纳米分子，并且该系统相对复杂。
在这项新的研究中，苏州大学的研究小组使用了一种更简单的新方法，他们通过基因编辑来修饰鼠伤寒沙门氏菌。被编辑的细菌在四磷酸鸟苷(ppGpp)的合成中存在缺陷。当它们在肿瘤区域集中一段时间后，肿瘤会明显变黑，这将增强对近红外光的吸收。
治疗过程研究人员首先检查了减毒鼠伤寒沙门氏菌对小鼠的影响。他们发现静脉注射减毒鼠伤寒沙门氏菌一天后，小鼠大部分血液指标保持正常，白细胞数量有一定程度的下降，但一周后恢复正常水平。在人体器官中，细菌主要在注射后1-3天富集于肝脏和脾脏，然后迅速减少。30天后，由于器官的免疫力，很难检测到细菌。一般来说，这些病原菌可引起小鼠急性炎症反应，其血液指标和体重在短时间内波动，但影响相对较轻，小鼠可在一周内完全恢复，无长期毒副作用。
治疗效果
这种方法对癌症治疗有什么影响？注射沙门氏菌12小时后，小鼠对近红外线的吸收将达到峰值。当小鼠体内注射的细菌菌落数(CFU/小鼠)分别为5 10、5 10和5 10时，在808 nm激光照射下，肿瘤表面温度可分别升至45.5、54.9和63.1。肿瘤温度的升高与注射的细菌数量呈正相关。然而，由于最高剂量组小鼠的体重显著下降，研究人员选择了中等剂量组(5 10个细菌)进行随访研究。
当肿瘤区域的温度升高时，该区域的血流会异常，细菌会在肿瘤组织中特异性增殖，从而导致肿瘤血管的破坏。血液成分渗入肿瘤组织后，会在肿瘤血管中诱发血栓形成。由于大量红细胞富含血栓，血红蛋白含量会明显增加，这将增强近红外光的吸收，进一步增强光热治疗的疗效。
研究人员进一步评估了这种疗法对四种小鼠癌症模型(小鼠乳腺癌、恶性胶质母细胞瘤、人胰腺癌和人肺癌)的治疗效果。结果表明，沙门氏菌可以在这些肿瘤中富集，肿瘤经过一段时间后可以产生可见的黑色。通过光热疗法，研究人员可以有效地去除肿瘤。另外，在这个过程中，沙门氏菌诱导的记忆细胞可以抑制这些肿瘤的复发。
实验中的小鼠肿瘤主要存在于皮肤上，不同于自然生长的肿瘤。文章的合著者刘壮教授在接受采访时说：“对于在人体内自然生长的肿瘤，肿瘤部位细菌的增殖会导致肿瘤血管的破坏和肿瘤内血栓的形成。这增强了肿瘤组织的光声信号，可以有效地实现肿瘤组织的光声成像，并为后续的光热免疫治疗提供指导。”
然而，如果我们想彻底治疗肿瘤，我们需要切除已经转移到其他区域的肿瘤。这时，我们可以依靠老鼠自身免疫系统的激活。他们发现，接受这种疗法后，小鼠体内某些抗原呈递细胞的成熟度增加，但小鼠体内的肿瘤不能完全消除。
八种治疗方法，涉及外科手术、ICB免疫疗法、细菌疗法和光热疗法；
将细菌注射、光热治疗和ICB免疫治疗(8号线)三种方法结合使用，可彻底有效地治疗小鼠癌症。
在实验中，他们考虑了治疗小鼠肿瘤的八种方法，但最终发现只有将细菌注射、光热疗法和ICB免疫疗法(CTLA-4抗体)相结合才能帮助小鼠完全消除体内癌细胞。此时，小鼠产生的细胞毒性T淋巴细胞、细胞因子肿瘤坏死因子-和干扰素-也达到最高浓度，可有效清除转移性肿瘤细胞。
考虑到后续的研究计划，刘壮教授说：“我们将通过基因重组进一步减毒减毒鼠伤寒沙门氏菌，或让其表达治疗蛋白和免疫调节蛋白，以更好地利用细菌疗法治疗肿瘤。”目前，减毒鼠伤寒沙门氏菌已进入临床试验。虽然单独使用效果不理想，但可以有效促进这种新疗法的临床转化。此外，当该技术与ICB免疫疗法(CTLA-4抗体)结合使用时，可有效去除原发部位和转移性肿瘤，这也显示了该技术巨大的治疗潜力。
