图片来源：国立卫生研究院国家癌症研究所斯里拉姆苏布拉马年
癌细胞从出现到扩张再到转移，为了获得生存空间和争夺营养，选择了许多生物体无法实现的进化策略。这不仅仅是单个基因或单个位点的突变，而是哪个基因是有用的，它是进化中最强的国王。
癌细胞也需要演化
当一些人谈论癌细胞的发展时，他们总是认为癌细胞在经历一两次突变后开始不受控制地生长。从外表到扩张，癌细胞将有一条非常容易的胜利之路。——一些小的突变给了它们生长优势，所以它们赢得了身体的控制。
但事实上，癌细胞需要很多先天的“努力”和后天的条件来赢得和压迫其他细胞。一些科学家也称之为“适应性致癌”。关键的一点是，癌细胞像其他生物一样，需要经历一个漫长的进化过程，才能通过自然选择获得优势。癌细胞不仅需要自身的突变支持，还需要周围环境的积极选择。
科罗拉多大学的分子生物学家詹姆斯迪戈里是支持这一观点的科学家之一。他认为一个人一生中的细胞突变在18岁时已经减半。然而，年轻时，几乎所有细胞都保持高增殖水平，因此即使一些细胞发生癌症突变，其优势也可能不会得到体现。这也是为什么随着年龄的增长和新陈代谢的下降，癌症的发病率显著增加。
图片来源：pixabay
当然，患有癌症的儿童和青少年也可能有适合癌细胞生长的条件。例如，儿童白血病经常发生在发达国家。一种观点认为，这些地区已经发展了医疗系统和高健康水平，因此出生后儿童的免疫系统受到的攻击比贫困地区的儿童少得多。然而，这将使这些儿童今后更有可能过度免疫，这将引发有利于癌细胞生长的炎症反应。
如果这些微环境是后天条件，那么癌细胞获得的突变就是先天条件。在一些研究中，细胞周期相关的突变是癌细胞成功的关键，如修复基因突变和细胞周期蛋白P53突变。但事实上，P53在正常细胞中的突变率与在癌细胞中的突变率相似，这表明仅仅这些突变不足以促进癌细胞的进化。
除了细胞周期，免疫似乎解释了一些原因。如果与监控和清除异常细胞的免疫系统相关的基因发生突变，癌细胞可能会有机会。但这不是全部答案。根据癌症发生学的一项研究，除了卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤之外，其他癌症的发病率没有显著增加。根据理论，没有免疫系统的保护，癌细胞应该更容易出现和扩散，所以癌细胞可能需要更多的条件来促进自己的进化计划。
窥测演化策略
包括致癌作用在内的许多研究都推测癌细胞仍有未知的进化方式。《自然》最近的一项研究指出，癌细胞中常见的染色体不稳定可能与癌症的发展和演变有关。这种不稳定性将直接导致体细胞基因拷贝数的改变。
这种变化不仅仅发生在单个基因的单个位点上，而是涉及更广泛的基因区域变化，例如长基因的丢失、额外基因拷贝的获得，甚至整个染色体的直接丢失或获得。"在癌细胞的进化过程中，它们的基因所经历的结构变化远远超出了我们的想象。"该论文的主要作者罗兰施瓦茨说。
癌细胞中的单链抗体很难详细观察，但是一项新的研究开发了一套算法“反相”和统计分析方法，这使得详细研究单链抗体现象成为可能。这组分析方法可以估计癌细胞的初始基因拷贝数状态，并将其与后来的进化进行比较以形成癌细胞的亚克隆。亚克隆是癌细胞的一种独特现象，因为即使肿瘤是由一组初始癌细胞发展而来，肿瘤不同区域的细胞，即亚克隆，携带不同的基因，这是它们选择性获得和丢失染色体的结果。
Schwarz等人从22种肿瘤类型中总共选择了1421个肿瘤样本，并且每个肿瘤的不同部分提供了用于比较不同区域中亚克隆基因状态的样本组织。结果表明，99%的肿瘤至少有一个亚克隆，45%的肿瘤中超过1/5的基因组是亚克隆的单链抗体，这表明在肿瘤的进化过程中染色体是非常不稳定的。在一些乳腺癌细胞系中，亚克隆基因的比例已经达到44%。
红色表示癌细胞获得基因，蓝色表示癌细胞失去基因。以下是各种癌细胞系做出的选择。
然而，在原始癌细胞中，49%的样本会有染色体丢失，如人类白细胞抗原基因的丢失，甚至8号染色体的短臂完全消失，成为单一拷贝。癌细胞显然喜欢扩增某些基因区域，如1号染色体上的BCL9、MCL1和ARNT，它们是癌细胞最喜欢的基因。MCL1能抑制细胞凋亡，提高细胞存活率，而ARNT能影响缺氧途径，为肿瘤生长创造有利条件。
此外，还有一些基因是癌细胞易于繁殖的，如扩增TERT基因以产生端粒，扩增MYC基因以促进生长和增殖。尤其是MYC，一种经典的癌基因，对肿瘤的生长非常重要。最近，其他研究发现MYC基因也参与了肿瘤从肺腺癌向脑转移的过程。MYC基因在转移癌中非常丰富，这表明具有MYC扩增的亚克隆可能获得从早期癌到转移癌的巨大进化优势。
除了选择特定的基因，许多癌细胞只会选择性地从父系或母系获得或失去染色体。例如，同一癌症组织的一个区域会攻击父染色体，而另一个区域的细胞会选择母染色体。目前，这一系列事件是并行进行的，属于癌细胞的进化规律，但它们是以不同的版本执行的。
然而，染色体的丢失和获得所带来的进化优势是固定的还是随机的仍然是不确定的。然而，包括施瓦茨在内的作者确信，这些染色体将在癌细胞的一生中发生巨大变化。不仅单个基因和单个位点的改变，而且大范围的染色体不稳定性也促进了癌细胞的进化和胜利。
虽然这种疯狂的进化策略是癌细胞最终占据其他细胞生存空间的手段，但它也可能成为科学家未来关注的方向。如果削弱进化优势可以阻止癌细胞的发展，那么癌细胞的进化优势也可以转化为医学优势。施瓦茨已经将整套算法上传到公共数据库，供世界各地的科学家继续分析癌症的进化策略。我们也期待科学家尽快将癌细胞这个进化之王拉下宝座。
